Las predicciones in-silico de la actividad antileishmanial usando modelos de Relaciones Cuantitativas Estructura-Actividad (QSAR) han sido desarrollados sobre bases de datos pequeñas y limitadas a series congenéricas de compuestos. La actual disponibilidad de grandes y diversas bases de datos obtenidas de High-Throughput Screening (HTS) provee la oportunidad a la comunidad científica de modelar esta actividad. En este estudio, se presenta un flujo de trabajo implementado en KNIME que permite modelar grandes, diversas y altamente desbalanceadas bases de compuestos. La estrategia se basa en la selección de diferentes series de entrenamiento balanceadas que permiten la construcción de un modelo consenso basado en árboles de decisión. El consenso basado en árboles fue elegido después de una comparación de su desempeño con consensos que usaron Gaussian-Naïve-Bayes, Support Vector-Machine, Random-Forest, Gradient-Boost, and Multi-Layer-Perceptron como modelos base. Los modelos fueron rigurosamente validados usando series de prueba y externa y fueron comparados entre ellos usando los estadísticos de Friedman and Bonferroni−Dunn. Para el modelo consenso elegido, el nivel de consenso más bajo que cubre el 100% del espacio químico, las estadísticas de predicción están entre 71 y 74% (prueba) y 71 y 76% (externo), mientras que para un espacio químico reducido hasta el 21% (después de usar un nivel de consenso incremental), las estadísticas ascienden hasta el 92% (ambos conjuntos). Un conjunto externo II conformado por 139 estructuras activas con actividad antileishmanial (EC50) reportada en la base de datos PubChem AID 2008, junto a 10 compuestos comerciales se utilizaron para evaluar nuestra metodología y clasificar y ranquear la actividad de esas estructuras activas. Los resultados mostraron el potencial de esta herramienta en el tamizaje virtual de librerías de compuestos así como en el reposicionamiento de fármacos. El flujo de trabajo presentado aquí permite a otros investigadores reproducir nuestro diseño y usarlo en sus propios problemas de QSAR que utilicen bases de datos altamente desbalanceadas.