Simposio Internacional de Ciencias Farmaceúticas

SICF

Virtual screening of flavonoids from Jatropha gossypiifolia L. as potential drugs for diabetic complications.

Abstract

Diabetes mellitus is a chronic metabolic disease that constitutes a risk factor for epidemic pathologies. Under hyperglycemic conditions, the enzyme Aldose reductase (AR) catalyzes the formation of sorbitol in the metabolism of glucose via polyols and leads to the appearance of diabetic complications. For this reason, inhibitors of this enzyme are therapeutic targets for the prophylaxis and treatment of these conditions. In this study, a Generalized Linear Regression model was developed using MATLAB and the molecular descriptors implemented in DRAGON, with an R2 of 0.95 and adequate parameters for its fit. The model was extensively validated according to OECD regulatory principles, through internal and external validation. In addition, its applicability domain was determined to guarantee the reliability of the predictions. Owing to its good predictive power (R2ext = 0.94), the model was used to predict the inhibition of AR by flavonoids reported in the species Jatropha gossypiifolia L. The most promising metabolite is ellagic acid (predicted pIC50 = 9.75), which is within the domain of application and complies with drug-like properties for oral administration. Concluding that the proposed tools are useful for the rapid and economic identification of potential drug candidates against AR in diabetic complications.

Resumen

Problemática: La Diabetes mellitus es una enfermedad metabólica crónica que constituye un factor de riesgo para pacientes infectados por la Covid-19. La Aldosa reductasa (AR) es una enzima que cataliza la formación de sorbitol en el metabolismo de la glucosa por la vía de los polioles en pacientes diabéticos y conduce a un grupo de complicaciones diabéticas: cataratas, retinopatías, neuropatías y nefropatías. Los inhibidores de esta enzima son dianas terapéuticas para la profilaxis y tratamiento de estas afecciones.
Objetivo(s): Identificar, empleando modelos computacionales, nuevos compuestos con potencial acción contra la COVID-19 en pacientes diabéticos.
Metodología: Se desarrolló un modelo QSAR de Regresión Lineal Generalizado usando el sistema de cómputo numérico MATLAB y los descriptores moleculares implementados en el DRAGON. El modelo se validó extensamente según los principios regulatorios de la OECD, mediante validación interna y externa.
Resultados y discusión: El modelo obtenido muestra un R2 de 0,948 y parámetros adecuados para el ajuste del mismo. Además, se determinó su dominio de aplicación para garantizar la fiabilidad de las predicciones. Debido a su buen poder predictivo (R2ext = 0,943), el modelo se usó para predecir la inhibición de la AR por los flavonoides reportados en la especie Jatropha gossypifolia. El metabolito más prometedor es el ácido elágico (pIC50 predicha= 12,69), que está dentro del dominio de aplicación y cumple con las propiedades tipo fármaco para administración oral.
Conclusiones: Las herramientas propuestas son útiles para la identificación rápida y económica de potenciales candidatos a fármacos contra la AR en las complicaciones diabéticas.