VIII International Symposium on Chemistry and Pharmaceutical Sciences

VIII Conference "Chemical Sciences"

Developing heterogeneous catalysis for the side-selective derivatization of bioactive peptides

Abstract

The site-selective modification of peptides is a scientific challenge and determines the possibility of introducing specific functionalities in a particular position without modifying the rest of the peptide structure. Homogeneous Cu- and Pd-catalyzed processes have been widely used for this purpose, but they have disadvantages. In this work, we describe the introduction of Cu(II)-hexacyanocobaltate as heterogeneous catalyst for the site-selective derivatization of peptides using the Chan-Lam coupling. We describe the surface and structural characterization of the catalyst and the optimization of the catalytic process using small model peptides and aryl- and vinyl boronic acids. Then, we show the site-selective modification of anticancer peptides such as dolastatins. We illustrate the introduction of functionalities of interest for medicinal chemistry, such as fluorescent label, lipids and biotin. The procedure was then extended to peptide chains with different chemical complexities (related to different amino acids) and to larger peptides such as the neuropeptide bombesin. As far as we know, this is the first report of the use of heterogeneous catalysis in the site-selective modification of peptides, showing also unique and superior results compared to traditional homogeneous copper catalysis.

Resumen

La modificación sitio-selectiva de péptidos es un desafío científico y determina la posibilidad de introducir funcionalidades específicas en una posición particular sin modificar el resto de la estructura peptídica. Los procesos homogéneos catalizados por Cu- y Pd- han sido ampliamente utilizados para este propósito, pero poseen desventajas. En este trabajo, se describe la introducción del Cu(II)-hexacianocobaltato como catalizador heterogéneo para la derivatización selectiva de péptidos utilizando el acoplamiento Chan-Lam. Se desarrolla la caracterización superficial y estructural del catalizador, y la optimización del proceso catalítico utilizando péptidos modelo pequeños y ácidos borónicos arílicos y vinílicos. Una vez optimizado el proceso, se llevó a cabo la modificación sitio-selectiva de péptidos anticancerígenos como las dolastatinas. Adicionalmente, se ilustra la introducción de funcionalidades de interés para la química medicinal, como el marcaje fluorescente, la lipidación y la biotinilación. El procedimiento se extendió luego a cadenas peptídicas con diferentes complejidades químicas (relacionadas con la presencia de diferentes aminoácidos) y a péptidos de mayor tamaño como el neuropéptido bombesina. Este es, hasta donde sabemos, el primer estudio del uso de catálisis heterogénea en la modificación sitio-selectiva de péptidos, mostrando también resultados únicos y superiores en comparación con la catálisis homogénea tradicional con cobre.