VIII International Symposium on Chemistry and Pharmaceutical Sciences

VIII Conference "Chemical Sciences"

DRUG REPOSITIONING FOR SARS-COV-2: SEARCH FOR 3CL PROTEASE INHIBITORS USING PHARMACOPHORE-BASED VIRTUAL SCREENING, MOLECULAR DOCKING AND MOLECULAR DYNAMICS

Abstract

SARS-CoV-2 has resulted in millions of deaths and caused great economic damage worldwide. The disease prevention has focused on massive vaccination. Although some therapeutic treatments have been identified, their clinical efficacy is poor or requires that they be administered within a small treatment interval, so continued research into new therapies is essential. Like other coronaviruses, SARS-CoV-2 encodes a protease (3CLpro or Mpro) that processes its polyproteins, which are indispensable in the viral maturation and replication cycle. Therefore, the 3CLpro protein is a key drug target in the search for new treatment strategies for COVID-19. Drug repositioning is a low-risk, high-reward alternative strategy. We performed a high-throughput virtual screening to a database, downloaded from CheMBL, of 6800 molecules currently used as drugs. We created a structure-based pharmacophore model from the crystallographic of protein-ligand complexes of known inhibitors. Using this model the drug database was filtered leading to total of 200 molecules for further analysis. Molecular docking guided by the pharmacophore model followed, and the molecules where order according to the binding energy. Three molecules with the best ligand-efficiency where selected for molecular dynamics studies in order to evaluate the binding stability over time. This work provides a starting point to design a new inhibitor with better binding affinity using a Hit2lead refinement.

Resumen

El SARS-CoV-2 ha provocado millones de muertes y ha causado gran daño económico en todo el mundo. Al igual que otros coronavirus, el SARS-CoV-2 codifica una proteasa (3CLpro o Mpro) que procesa sus poliproteínas, indispensables en el ciclo de maduración y replicación viral. Por lo tanto, la 3CLpro es una diana farmacológica fundamental en la búsqueda de nuevas estrategias de tratamiento para el COVID-19. El reposicionamiento de fármacos es una estrategia alternativa de bajo riesgo y alta recompensa. Se realizó un cribado virtual a una base de datos, descargada de CHARMBL, de 6800 moléculas utilizadas actualmente como fármacos, o en fase de estudios avanzados para ser uno. Creamos un modelo farmacóforo basado en la estructura a partir de las cristalografías de complejos proteína-ligando de inhibidores ya encontrados. Con este modelo se filtró la base de datos de fármacos, dejando un total de 200 moléculas para posterior análisis. Este conjunto de moléculas se seleccionó para realizar estudios de acoplamiento molecular, guiados por el modelo farmacóforo. Escogimos las 3 moléculas con mejor ligand-efficiency (AZD-1656, PICTILISIB, LY-2608204) para estudios de dinámica molecular con el fin de evaluar la estabilidad de unión en el tiempo, mostrando resultados positivos. Este trabajo proporciona un punto de partida para diseñar un nuevo inhibidor con mayor afinidad de unión usando un refinamiento de Hit2lead.