VIII International Symposium on Chemistry and Pharmaceutical Sciences

VIII Conference "Chemical Sciences"

In vitro activity against Leishmania amazonensis of 2-benzyl-5-nitroindazolin-3-one

Abstract

Some indazole derivatives have shown in vitro and in vivo activity against Trichomonas vaginalis and Trypanosoma cruzi. On that basis, twenty 2-benzyl-5-nitroindazolin-3-one derivatives were tested in vitro against Leishmania amazonensis. In vitro cytotoxicity against mouse peritoneal macrophages and growth inhibitory activity in promastigotes were evaluated for 20 compounds. Those that showed adequate selectivity were tested against intracellular amastigotes. The structure-activity relationship based on the results obtained in promastigotes was represented using the SARANEA software. Eight compounds showed selectivity index > 10 and 50% inhibitory concentration < 1 µM against the promastigote stage. Against intracellular amastigotes four were as active as amphotericin B. The best results were obtained with 2-(benzyl-2,3-dihydro-5-nitro-3-oxoindazol-1-yl) ethyl acetate which had a 50% inhibitory concentration of 0.46±0.01µM against amastigotes and a selectivity index of 875. The structure-activity relationship study showed the positive effect on the selectivity of the hydrophilic fragments substituted in position 1 of the 2-benzyl-5- structure nitroindazolin-3-one, which played a key role in improving the selectivity profile of this series of compounds. 2-bencyl-5-nitroindazolin-3-one derivatives showed selective and potent in vitro activity, supporting further investigating this family of compounds as potential antileishmanial hits.

Resumen

Algunos derivados del indazol han mostrado actividad in vitro e in vivo contra Trichomonas vaginalis y Trypanosoma cruzi. Sobre esa base, se probaron in vitro veinte derivados de 2-bencil-5-nitroindazolina-3-ona contra Leishmania amazonensis. Se evaluó la citotoxicidad in vitro en macrófagos peritoneales de ratón y la actividad inhibidora del crecimiento en promastigotes para 20 compuestos. Aquellos que mostraron una selectividad adecuada fueron probados contra amastigotes intracelulares. La relación estructura-actividad basada en los resultados obtenidos en los promastigotes se representó utilizando el software SARANEA. Ocho compuestos mostraron un índice de selectividad > 10 y una concentración inhibitoria del 50% < 1 μM contra la etapa de promastigote. Contra los amastigotes intracelulares, cuatro fueron tan activos como la anfotericina B. Los mejores resultados se obtuvieron con 2-(bencil-2,3-dihidro-5-nitro-3-oxoindazol-1-il) acetato de etilo, que tuvo una concentración inhibitoria del 50% de 0,46±0,01μM contra amastigotes y un índice de selectividad de 875. El estudio de la relación estructura-actividad mostró el efecto positivo sobre la selectividad de los fragmentos hidrófilos sustituidos en la posición 1 de la 2-bencil-5- estructura nitroindazolina-3-ona, que jugó un papel clave en la mejora del perfil de selectividad de esta serie de compuestos. Los derivados de 2-bencyl-5-nitroindazolin-3-one mostraron actividad in vitro selectiva y potente, lo que respalda la investigación adicional de esta familia de compuestos como posibles éxitos antileishmaniales.