VIII International Symposium on Chemistry and Pharmaceutical Sciences

SIPN

4th International Symposium "Chemistry of natural products”

Computational analysis of the interactions between the allosteric inhibitor fideloside and Eg5 kinesin

Abstract

Eg5 is a kinesin that plays a crucial role in the formation and maintenance of mitotic spindle bipolarity. Inhibition of Eg5 may result in mitotic arrest and regulated cell death. Therefore, Eg5 inhibitors have been investigated in the control of cancer cell proliferation. For this purpose, inhibitors that bind to the allosteric pocket of Eg5 (non-competitive) are preferred. In the aqueous extract obtained from Phyllanthus orbicularis Kunth, the main phytocomponent is a flavonoid-C-glycoside that has been named "fideloside", whose structure presents similarity with flavonoids that act as non-competitive inhibitors of Eg5, as is the case of morelloflavone. The aim of this work is to model, in silico, using bioinformatics methods, the chemical interaction between fideloside and Eg5. For this purpose, a molecular anchoring procedure was performed using the open and closed forms of the L5 loop of kinesin as receptors. Six representative models were obtained from the semi-rigid molecular anchoring taking into account the score and RMSD values. The fideloside-Eg5 complexes were energetically optimized and stabilized employing vacuum molecular dynamics simulations, for 1 n. The selected models remained stable during the molecular dynamics simulations. The amino acids involved in ligand binding are common to those reported for other Eg5 inhibitors and the binding energies are similar.

Resumen

Eg5 es una quinesina que desempeña un papel crucial en la formación y mantenimiento de la bipolaridad del huso mitótico. La inhibición de Eg5 puede resultar en arresto mitótico y muerte celular regulada. Por ello, inhibidores de Eg5 han sido investigados en el control de la proliferación de células cancerígenas. Con tal fin, son de preferencia los inhibidores que se unen al bolsillo alostérico de Eg5 (no competitivos). En el extracto acuoso obtenido de Phyllanthus orbicularis Kunth, el principal fitocomponente es un flavonoide-C-glicosidado que ha sido denominado “fidelósido”, cuya estructura presenta similitud con flavonoides que actúan como inhibidores no competitivos de Eg5, como es el caso de la moreloflavona. El objetivo de este trabajo es modelar, in silico, empleando métodos bioinformáticos, la interacción química entre fidelósido y Eg5. Para ello, se realizó un procedimiento de anclaje molecular empleando como receptor las formas abierta y cerrada del lazo L5 de la quinesina. Se obtuvieron seis modelos representativos a partir del anclaje molecular semi-rígido teniendo en cuenta la puntuación y los valores de RMSD. Los complejos fidelósido-Eg5 se optimizaron energéticamente y estabilizaron empleando simulaciones de dinámica molecular al vacío por 1 ns. Los modelos seleccionados se mantuvieron estables durante las simulaciones de dinámica molecular. Los aminoácidos involucrados en la unión con el ligando son comunes a los registrados para otros inhibidores de Eg5 y las energías de unión son similares.